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Spectrum:自闭症研究新闻

新闻 孤独症研究的最新进展。

天使综合症的一次性基因疗法在老鼠身上显示出希望

通过 / 2021年11月29日
UBE3A在小鼠脑切片中的表达,用绿色表示。
大提高一种潜在的治疗天使综合症的新基因疗法可以在几天内使UBE3A在小鼠大脑中表达。

由北卡罗来纳大学的马特·贾德森提供

一次潜在的新注入天使综合症的基因治疗根据在老鼠身上进行的早期测试,许多神经发育状况的关键特征都被预先阻止了。

“虽然还需要更多的药理学和安全性研究,但我们的病毒载体可以通过单剂量提供革命性的治疗缓解,”首席研究员说本杰明Philpot他是北卡罗来纳大学教堂山分校的神经科学教授。

每两万名儿童中就有一人患有天使综合症,它与严重的发育迟缓和自闭症有关。它产生于母体中UBE3A基因的突变或缺失,该基因编码一种蛋白质,帮助调节其他重要蛋白质的水平。

目前还没有专门针对天使综合症的治疗方法,但有几种基因疗法正在发展中。一个在临床试验中需要重复注射并在高剂量下显示出严重的副作用。这些疗法都旨在恢复神经元中的UBE3A功能。然而,一个挑战是,神经元产生了几个长度略有不同的UBE3A蛋白变体或“异构体”;例如,在小鼠中,神经元产生两种同型异构体的比例约为每四种短型对应一种长型。

与其他基因疗法不同的是,这种新疗法产生的短型和长型UBE3A蛋白的比例几乎与在小鼠神经元中看到的相同。这样的比例“可能对治疗效果很重要,”他说埃里克·莱文他是法明顿康涅狄格大学的神经科学教授,并没有参与这项研究。

Philpot说,实现这一异构体比率的关键是精心设计的DNA序列,即众所周知的科扎克序列,它有助于控制蛋白质的生产。

“特别酷的是,他们可以使用一个载体以近似准确的比例引入两种不同的蛋白质亚型,”他说暴风雨的张伯伦她是康涅狄格大学遗传学和基因组科学的副教授,并没有参与这项研究。

调节基因: UBE3A编码的蛋白质有助于调节其他重要蛋白质的水平,在小鼠神经元中表达(绿色)。

由北卡罗来纳大学的马特·贾德森提供

自然率:

Philpot和他的同事开发了优化版的UBE3A,并将其整合到病毒中,将其传递到神经元中。他们将这种载体注射到新生小鼠大脑中被称为脑室的空心空间中,这些新生小鼠缺乏UBE3A的母性副本,也没有像天使综合症患者那样的模型特征,包括癫痫发作。

研究人员发现,在注射后的几天内,UBE3A在整个大脑中表达。实验组小鼠在挖掘、挖洞和筑巢方面表现与野生型小鼠相似,在运动学习测试中表现与野生型小鼠相似,比如掌握如何在旋转杆上保持平衡。

接受治疗的小鼠也不会对实验性诱发的癫痫发作变得那么敏感,而且对海马体(大脑的记忆中心)的破坏也更少,而海马体是癫痫发作经常引起的。未接受治疗的小鼠出现了常见的天使样损伤。上个月,科学家们在《科学》杂志上详述了他们的发现临床调查杂志:洞察

张伯伦说,虽然这项研究中使用的病毒载体对人类基因治疗并不理想,但人们“不应该对这种选择进行过多解读”。该载体设计用于在小鼠身上进行原理验证实验;她指出,未来的研究可能会采用更适合于人类的基因传递方法。

虽然小鼠有两种主要的UBE3A蛋白亚型,但人类有三种——一种短型和一种长型主要在细胞核中发现,一种长型主要在细胞液中发现,细胞液是构成细胞内部的主要液体,他说本Distel他是荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心(Erasmus University Medical Center)的神经科学副教授,并未参与这项研究。

新的载体没有产生这种细胞质异构体,这种异构体只占细胞UBE3A蛋白的一小部分,其功能尚不清楚。Distel说:“理想情况下,人们会希望以正确的水平表达所有三种人类亚型,尽管这可能在技术上非常具有挑战性。”

Philpot和他的同事们发现,这种新的基因疗法通常会导致海马中UBE3A的过度表达。该基因的过度表达与自闭症相关的病症dup15q综合征有关。但这种过度表达在其他主要大脑结构中并不常见,似乎没有影响动物的行为。

“我们还没有在我们的实验中看到负面过度表达的迹象,尽管我们将继续检查和测试这一点,”菲尔波特说。“对所有基因疗法的普遍担忧是长期安全性,但我们在6个月大的老鼠身上没有发现不良后果,这是我们迄今为止检测的最长的一次。”

他说,未来的研究应该测试大型动物,并寻求将治疗性DNA注入到优化效果所需的足够脑细胞中伊丽莎白Berry-Kravis他是伊利诺斯州芝加哥拉什大学医学中心的儿科和神经科学教授,并没有参与这项研究。张伯伦说,进一步的工作还应该更好地量化每个细胞产生的UBE3A蛋白的数量,以帮助确保防止其过度表达的问题。

她说:“目前有很多治疗安杰尔曼综合症的方法正在开发中。”“家庭有很多值得兴奋的事情,但在这些试验用于人类之前,还有很多工作要做。”

本文引用:https://doi.org/10.53053/WXZU8323


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